【摘要】 目的 观察小儿高原性重度肺动脉高压( HPAH) 患者接受静脉注射前列地尔治疗的临床疗效。方法 33例重度HPAH 患者接受静脉注射前列地尔， 用量 5 -7ng /kg.h持续静注，治疗时间7-10 d ，观察其对心功能和非侵入性血流动力学参数的影响。结果 NYHA 心功能级别改善， 非侵入性血流动力学参数明显改善: 肺动脉收缩压( sPAP) 从(69.9±18.3) mmHg 下降至(35.8±13.0) mm Hg( P＜0.01) 。每搏输出量治疗前( 36. 2 ± 16. 7) ml， 治疗后( 37. 7 ± 18. 4) ml( P = 0. 891)。动脉血气氧分压和二氧化碳分压轻微增加。血浆 B 型利钠肽( BNP) 浓度较治疗前明显下降［(7799.2±6451.6) pg /ml vs．(1887.7±1263.7)pg /ml,P＜0.01］。 结论 静脉注射前列地尔治疗能明显降低重度 HPAH 患者肺动脉压力， 改善心功能。
关键词 高血压，肺性;  输注，静脉内; 前列地尔
Clinical effect of intravenous Iloprost on severe High altitude pulmonary  arterial hypertension
WANG Chong-zhong,XU Ya-fu,PENG Qian
(ABA Prefecture People’s Hospital,Maerkang 624000,Sichuan)
 
【Abstract】 Objective  To observe the effect of intravenous Iloprost on severe High altitude pulmonary arterial hypertension( HPAH) ． Methods  33 cases of severe HPAH received intravenous Iloprost with dose of 5-7 ng .kg^-1.h^-1 at time of initiation of treatment． The time of therapy was 7-10 days．The effects of intravenous Iloprost on heart function and the parameters of hemodynamics were observed．Results  Heart functional class was improved after treatment with intravenous Iloprost． At the same time， the parameters of ultrasonic echocardiography were improved: pulmonary arterial systolic pressure(sPAP) decreased from(69.9±18.3)mmHg to(35.8±13.0)mmHg(P＜0.01) ; Stroke volume increased．Oxygen partial pressure and partial pressure of carbon dioxide of arterial blood gas increased． The level of brain  natriuretic peptide( BNP) decreased from (7799.2±6451.6)pg/ml to (1887.7±1263.7)pg/ml(p＜0.01)．Conclusions  Intravenous Iloprost could improve heart function and decrease pulmonary arterial systolic pressure for patients with severe HPAH．
[Key words] Hypertension,pulmonary; Infusions， intravenous;Iloprost                                    高原性肺动脉高压（HPAH）是由于空气稀薄，血液氧饱和度和氧分压均明显低于平原，其特定的地理环境，使得肺动脉结构和功能出现改变的疾病，临床上以肺动脉压力增高为表现，严重者出现心力衰竭，严重影响高原儿童健康^[1]。目前常用的治疗HPAH的措施有吸氧、利尿剂、ACEI、多巴胺、洋地黄类药物等，也有使用靶向治疗的药物，包括合成的前列环素及其类似物、5-磷酸酯酶抑制剂、内皮素-1受体抑制剂等^[2]。研究已经证实吸入性伊洛前列素可明显改善 HPAH 患者心功能^[3]，但是由于吸入用伊洛前列素剂量难以控制，患者常有面红、头痛、低血压、晕厥、心动过速等不能耐受的副作用。2009年欧洲肺动脉高压诊疗指南建议静脉用前列环素类药物为Ⅱa-C证据^[4]。目前静脉用前列地尔治疗HPAH很少，因此本研究观察了33例重度HPAH患者接受静脉注射前列地尔治疗的临床疗效。                                                                       资料和方法

研究对象：本研究对象均来源于2011年10月至2012年11月我院儿科住院患者，诊断为重度HPAH 33例（超声估测肺动压平均压＞50mmHg）,其中男22例，女11例，年龄3月～5岁，平均（1.4±1.2）岁。心功能根据纽约心脏协会分级均为Ⅲ、Ⅳ级患者。心功Ⅲ级24例，心功Ⅳ级9例。入选标准根据2009年肺动脉高压诊疗指南中提出的三尖瓣反流法诊断肺动脉高压的仲裁标准，肺动脉收缩压＞50mmHg，并排除其他因素引起的肺动脉高压^[4]。

1. 方法: 所有患者均给予吸氧、抗感染、ACEI、利尿剂、多巴胺、洋地黄类药物等常规治疗，加用前列地尔（哈药集团，曼新妥）注射液，用量为5-7ng/kg/h,12小时持续静注，1次/d,共7-10天。
2. 仪器与观察指标  选用西门子ACUSON ANTARES彩色多普勒超声心动图仪，检测用药前后肺动脉收缩压（sPAP）、每搏输出量（CO）。
3. 生化指标检测：用BECKMAN COULTER AU680型全自动生化分析仪测定血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、B型利钠肽（BNP）以及动脉血气分析。
4. 统计学分析：应用spss11.5统计软件处理，计算资料以均数±标准差（x±s）表示，用t检验比较两组间均数的差异；计数资料用频数表示，采用x2检验比较两组间的差异，P﹤0.05表示有统计学差异。
结    果
1. 27例HPAH患者一般临床情况：33例患者均为重度HPAH。平均年龄（1.4±1.2）岁，男22例，女11例。心功能Ⅲ级24例，心功Ⅳ级9例（表1）。
表1 HPAH患者一般临床情况（n=27）

项目                            数值

年龄（岁，x±s）                      1.4±1.2 男/女                                  22/11 心率（次/min, x±s）                140.4±5.0 肺动脉收缩压（mm Hg, x±s）           69.9±18.3 NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ                       24/9

2．药物治疗前后的指标比较( 表2) : 治疗后与治疗
前比较: 动脉血气氧分压( PaO2 )治疗后增,加［( 71.5±16.3) mmHg vs(87.9±11.5) mmHg,P < 0.05］，二氧化碳分压( PaCO2 )无明显差异［( 30.1 ±8.7) mm Hg vs( 30.9±8.5) mm Hg,P > 0.05］; 每搏输出量治疗前( 36.2±16.7)ml， 治疗后(37.7±18.4)ml(P>0.05)。血浆 BNP 浓度较治疗前明显下降［(7799.2±6451.6) pg/ml vs (1887.7±1263.7)pg/ml,P＜0.01］; sPAP 较治疗前明显下降[(69.9±18.3)mm Hg vs(35.8±13.0)mmHg,P＜0.01］;本组患儿均未发生头痛、皮疹、食欲减退、腹泻、低血压、心动过速等不良反应。
表2  静脉前列地尔治疗前后非侵入性血流动力学参数的变化

变量                治疗前      治疗后

a心率（次/min, x±s）    140.4±5.0     122.5±9.0 bsPAP（mmHg,x±s）       69.9±18.3     35.8±13.0 CO（ml,x±s）            36.2±16.7    37.7±18.4 cBNP（pgml,x±s）      7799.2±6451.6  1887.7±1263.7 PaO2（mmHg,x±s）       71.5±16.3     87.9±11.5 PaCO2（mmHg,x±s）      30.1 ±8.7     30.9±8.5

注：与治疗前相比，^at=9.17,^aP﹤0.01;^bt=11.2,^bP<0.01;^ct=5.13,^cP<0.01
讨  论
高原性肺动脉高压（HPAH）是由于空气稀薄，血液氧饱和度和氧分压均明显低于平原，故慢性缺氧引起小肺动脉的血管增生和重构为主要特征,其发病机制复杂,主要包括肺血管壁持续收缩,内膜向心性或偏心性增殖和纤维化,中膜平滑肌过度增殖,外膜增厚,炎症细胞在血管周围聚集,原位血栓形成,造成肺血管阻力增加,最终引起心衰和死亡的一种疾病^[5]。目前，儿童 HPAH 的治疗策略仍然以吸氧、利尿、强心等支持治疗为基础， 根据急性血管扩张试验结果选择钙通道阻滞剂、 前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂或磷酸二酯酶-5抑制剂等治疗手段，必要时可行房间隔切开术和心肺移植术等外科治疗。
前列地尔( 曼新妥)是一种具有多种药理活性扩张剂，可靶向聚集病变部位^［6］，资料表明其具有较强的扩张肺部血管、降低肺动脉压力的作用^［7］，前列地尔为一种脂微球载体制剂,它是将前列腺素 E1包裹在0.2um 的脂微球内的新型靶向制剂,不仅较好的解决了前列腺素E1自身的缺陷, 而且还衍生出新制剂优势:由于前列地尔采用了脂微球故此大大减少了肺灭活, 并且前列地尔可以在病变处聚集,前列地尔在病变处的药物浓度可以达到普通制剂的10-20 倍，且缓慢的释放药物, 从而可以维持24h发挥药效^[8]。
本研究中HPAH患儿均来自四川西北高原地区（海拔3000m以上），并在高原现场静脉注射前列地尔（哈药集团,曼新妥）注射液，用量为5-7ng/kg/h,12小时持续静注，1次/d,共7-10天,结果表明，注入后短期可明显降低重度 HPAH 患者 sPAP（p<0.01），改善心功能，且无严重不良反应发生。此外，本研究还观察到静脉注射前列地尔降低 sPAP 改善心功能同时，还可使重度 HPAH 患儿心率下降(p<0.01)，心脏非侵入性血流动力学参数: CO 有增加的趋势同时心力衰竭标志物血浆BNP水平下降（p<0.01）。
静脉注射前列地尔靶向治疗重度 HPAH 安全有效，短期可改善心功能和非侵入性血流动力学参数，不良反应发生率低，由于本研究样本量小，且观察的时间短，因此有待于进一步扩大样本数以及长期随访证实其对长期预后的影响。本研究中未发现使用由哈药集团生产的前列地尔( 曼新妥) 治疗比常规治疗有更多的副作用,其安全性与张建、张建新等研究相一致^［9］。
参 考 文 献
1. 张彦博， 汪源， 刘学良， 等主编． 人与高原． 第1 版． 西宁: 青海人民出版社， 1996． 349．
2. Baliga RS， MacAllister RJ， Hobbs AJ． New perspectives for the treatment of pulmonary hypertension． Br J Pharmacol，2011，163: 125- 140．
3. 崔建华， 高 亮， 阳盛洪,等。伊洛前列素对缺氧性肺动脉高压自由基代谢的影响。西南国防医药，2012,3:243-245。
4. Gali N, HoeperMM, HumbertM, et al Guidelines for the diagnose is and treatment of pulmonary hypertension The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society   of  Heart and Lung Transplantation (ISHLT). EurHeart J, 2009, 30:2493-2537.
5.Loyd JE． Pulmonary arterial hypertension: insights from genetic studies． Proc Am Thorac Soc， 2011，8: 154- 157．
6. 邓宗林． 前列腺素 E1 静脉滴注治疗冠心病 40 例疗效观察． 福建医药杂志， 2010， 32: 136- 137．
7. 季瑛． 前列地尔治疗急性脑梗死疗效观察． 现代中西医结合杂志，2011， 20: 43- 44．
8. 张剑青, 刘凌, 舒敬奎, 等. 前列地尔联合低分子肝素治疗肺心病肺动脉高压的疗效观察（j）云南医药, 2010, 3( 2) : 134-136.
9. 张建，张建新． 随机盲法 、阳性药对照评价前列地尔注射液治疗外周动脉闭塞性疾病的有效性和安全性多中心临床研究． 中国药学杂志， 2009，44: 1350- 1353．