以三级胺天然产物改构物纳洛酮和纳曲酮为底物

三级胺纳洛酮和纳曲酮进行N-脱烷基反应试图得到二级胺去甲羟吗啡酮的反应曾用过氯甲酸乙酯，产率很低。我们正在进一步探索这类反应。
关键词：三级胺 纳洛酮 N-脱烷基 去甲羟吗啡酮 氯甲酸乙酯
 
The synthetic research and analysis on the reaction of N-dealkylation of tertiary amines
 
Xiaoping Wang, Zheng Jiang, Haoran Peng, Chunyu Wu, Nan Cheng, Xiumei Tao
Beijing Yuekang kechuang Pharmaceutical Technology Co. Ltd
 
Abstract
Ethyl chloroformate was used to process the N-dealkylation reaction of tertiary amines such as naloxone or naltrexone. The obtained yield is very low. The further exploration is on the way. 
Keywords: tertiary amines, naloxone, N-dealkylation, noroxymorphone, ethyl chloroformate
 
纳洛酮和纳曲酮一般是从现在于美国普遍种植的天然植物大红罂粟(Papaver brateatum)中提取的蒂巴因(Thebaine，[1])改构合成而来。这两个化合物是重要的神经类药物，也是另一个神经类药物盐酸纳美芬的中间体[2]，它们是唯一能自由市售的蒂巴因改构物。很多时候，我们还需要其他结构的此类天然提取产物改构物，如去甲羟吗啡酮(Noroxymorphone)和羟吗啡酮(oxymorphone)。这两种化合物也是重要的神经类药物，但不能自由市售，如何在实验室里得到少量的这两种化合物以备药理研究呢？
 
另一方面，纳洛酮、纳曲酮和羟吗啡酮都是三级胺，如何进行这类三级胺的N-脱烷基反应而得到二级胺去甲羟吗啡酮呢？三级胺的N-脱烷基反应早在1973年就由资深的化学家Olofson Roy A.研究过[3][4][5]，近年来，这类反应又在一些国外专利和中国专利中公开[6][7]，中国的一些现代的化学家如军事医学科学院的李伟章等[9]，天津大学的王邦荣等[10]和甘肃普安制药的祝可锦等[11]也开始研究这类反应，他们所用的N-脱烷基方法(到目前为止根据实施例仅为N-脱甲基方法)一般是先用氯甲酸酯如氯甲酸乙酯、氯甲酸-1-氯乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸甲酯和氯甲酸乙烯酯等取代三级胺中的甲基得到烷/烯/芳基氧羰基取代的三级胺，然后使用一些合适的酸性或碱性的条件水解烷/烯/芳氧羰基得到二级胺。
 
除了上述的N-脱甲基的报道，有关其他的N-脱烷基如烯丙基的报道是国际专利WO2011/154827[11]：其中使用了昂贵的N,N-dimethyl barbituric acid和四(三苯基膦)钯(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)。
 
综上所述，N- 脱甲基的反应包括具有复杂分子结构的羟吗啡酮是成熟的反应，得到的二级胺的产率和纯度都可以申请专利，N-脱其他基团的反应试剂尚需重新考虑。但是根据上述文献的撰写尤其是有些专利中权利要求书中的撰写都要求保护N-脱烷基反应而非N-脱甲基反应，我们感到使用上述的相对较便宜的氯甲酸酯试剂也许比用N,N-dimethyl barbituric acid和四(三苯基膦)钯进行N-脱其他基团更具诱惑力。截止目前为止，还没有文献报道过用氯甲酸酯类试剂进行N-脱烯丙基或N-脱环丙基甲基等其他离去基团的反应。到底是这类反应不好做还是这类反应真的被包括在已报道的N-脱甲基反应中了呢？如果是后者，那么我们的工作就增加了真正的实施例，填补了当今文献的空白，而且也就找到了一种除了获取天然植物提取物之外的一条获取二级胺大红罂粟提取物改构物去甲羟吗啡酮的道路；如果是前者，那么我们的工作也就展现给了人们真正的N-脱烷基反应的全貌，丰富了N-脱烷基反应研究的文献，为其他化学工作者节省了时间，使得人们一起去研究出一个合适而价廉的N-脱烯丙基或N-脱环丙基甲基等其他的N-脱烷基反应的试剂。
 
在1976年发表的一篇文献中[12], 资深的化学工作者曾述及了三级胺用氯甲酸酯裂解的机理，并指出N-烷基的裂解难易顺序从易到难为烯丙基、甲基、乙基、其他烷基基团，所列出的例子如下：
Piperidine-1-allyl: N-脱烯丙基产率为96.4%，Piperidine-1-Me:N-脱甲基产率为91.6%，Piperidine-1-Et: N-脱乙基产率为81.0%；
Dibutylamine-N-allyl: N-脱烯丙基产率为42%，Dibutylamine-N-Me: N-脱甲基产率为39%，Dibutylamine-N-Et: N-脱乙基产率为18%；
而令人失望的是(PhCH2)2N-allyl的N-脱烯丙基产率为0%；而(PhCH2)2N-Me的N-脱甲基反应产率没有报道，(PhCH2)2N-Me的N-脱苄基反应产率为80%。
所以理论上讲，N-脱烯丙基反应并不比N-脱甲基难，但是当N上的其他基团较大时，可能不发生N-脱烯丙基反应。而另一篇文献报道[13]了带较大基团的三级胺1,2,3,4,5,6-hexahydro-cis-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methnano-3-benzazocine-8-methanol经过ethereal monoperphthalic acid的低温氧化和液氨、1-methoxy-2-propanol和金属锂的N-脱烯丙基的复杂的化学过程得到了二级胺1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,8,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocine(N-脱烯丙基的同时也还原了羟基成烷基)，而在同一篇文献中，另一个带较大基团的三级胺N-allyl trans decahydroquinoline经历了类似的N-脱烯丙基的过程得到了二级胺trans decahydroquinoline。这篇文献中使用的试剂甚至比前述的试剂还要昂贵。
 
据此，我们可走的路首先是尝试使用常见的易得的氯甲酸酯为N-脱烷基试剂，以市场易得的纳洛酮和纳曲酮为底物，进行N-脱烷基的合成研究与分析。我们首先进行了以纳洛酮为底物以氯甲酸乙酯为N-脱烯丙基试剂的反应，得到的实验结果就像预感到的那样不容乐观：
 
市售的起始原料纳洛酮(由盐酸纳洛酮经游离干燥而得到)在液相中有两个保留时间非常接近的吸收峰，比例约为74.090%:25.710%，反应产物的液相显示剩余的起始原料纳洛酮含量为61.889%:20.601%，在这对峰的前面有极性稍大的一对峰，含量为3.551%:3.411%，在这对峰后面有极性小一些的一个峰，含量为5.93%，其他较大的杂质有三个，均在这个含量为5.93%峰的后面(极性较小)，按极性由大到小，含量分别为2.314%，0.688%和1.308%。据我们推算，含量为3.551%和3.411%的一对峰为去甲羟吗啡酮，含量为5.93%的一个峰为N-脱乙基取代环己烷纳洛酮或N-脱取代环己烷基纳洛酮，最可能为N-脱乙基取代环己烷纳洛酮。 
 
红外资料是这样的：盐酸纳洛酮的红外图谱使用文献上公布的，其余化合物: 纳洛酮(由盐酸纳洛酮经游离干燥而得到)在3500cm-1和3420cm-1有两个尖峰，在3200cm-1有一个稍宽的峰，在2960cm-1有一小尖峰，在2940 cm-1和2920cm-1有一对尖峰，在2840cm-1有一个与2940cm-1和2920cm-1这对峰风度相当的峰，上述这些峰的丰度从大到小的顺序为3500cm-1、3200cm-1、3420cm-1、2940cm-1、2920cm-1、2840cm-1、2960cm-1。去甲羟吗啡酮(以盐酸纳洛酮为起始原料)在上述各峰处均有吸收，但峰型均较宽。去甲羟吗啡酮(以上述的纳洛酮为起始原料)在3200cm-1非常非常宽的一个峰，在2920cm-1有一个风度稍小的带一些肩峰的小宽峰，在2840cm-1有一个小尖峰。我们认为以游离的纳洛酮为起始原料而得到的化合物含有除两个纳洛酮的羟基外的额外的活泼氢，那很可能就是去甲羟吗啡酮。
 
结合上述所得的所有资料可以暂且认为用氯甲酸乙酯对纳洛酮进行N-脱烯丙基反应得到去甲羟吗啡酮的产率为6.962%*0.500g/287.0/0.0137=0.885%。我们还需要进一步研究开发价廉合理的N-脱烷基尤其是N-脱烯丙基试剂。N-脱烷基反应是药物合成中经常遇到的一类反应，对它的仔细研究必定会给药物合成带来一些推动。我们揭秘这个反应的宝贵实验资料必定为化学合成工作增添了宝贵的经验，对这个课题的进一步发展带来了召唤力。奥美沙坦酯的合成也涉及到了三级胺的N-脱烷基步骤[14]，其中使用了乙酸，文献报道产应得到了很好的产率和纯度。这也给了我们很好的提示。
实验部分：[6]
 
 
第一天
1.9:20    将5g纳洛酮放在烧瓶中,溶于150mL叔戊醇；                                                                              
2.9:30    向其中加入3.45g碳酸氢钠，0.62g碘化钠，4.05g氯甲酸乙酯；80-85℃开始反应                                                                          
3.14:00   滤去不溶物，向其中加30mL水，1.75g碳酸钠，反应过夜。                                                                              
第二天
1. 9:00    将过夜反应物冷却至20-40℃；（反应液呈黑褐色）                                                                             
2. 9:30    用浓盐酸调pH为1-2；（上层液颜色从透明的橘红色溶液变成橘黄色浑浊液，底部有不容物）                                                                              
3. 9:35    滤去不溶物                                                                              
4. 9:40    分液，上层的叔戊醇用100mL饱和硫酸氢钠洗两次，水层用（3*20）叔戊醇洗，分液，合并有机相                                                                              
5. 10:00   减压蒸馏，除去叔戊醇。（蒸干时呈黑褐色油状物）                                                                           
6. 13:00   加25mL水，使油状物溶解；（为了除去多余的叔戊醇）                                                                           
7. 13:10   减压蒸馏，得黑褐色油状物                                                                           
8. 14:10   向油状物中加50%硫酸水解                                                                             
9. 17:10   停止反应,混合物用水稀释三倍,降温至15℃,在20℃以下用20-30%的氨水调pH约为2                                                                          
10. 17:15   过滤,滤液在20℃以下用30%的氨水调pH约为8.8-9.1                                                                          
11. 17:20   0-5℃冷却,产生悬浮液,过滤.固体用水洗一次,甲醇洗一次。                                                                       
12. 17:30   45℃干燥                                                            
第三天
称重得到0.500g黑褐色固体

名称	投料量	摩尔质量	物质的量	原料来源及级别
纳洛酮	5.00g	327	13.7mmol	海南满方园
氯甲酸乙酯	4.05g	108.52	41.2mmol	略
碘化钠	0.62g	149.89	4.1mmol	略
碳酸氢钠	3.45g	84.0	41.1mmol	略
碳酸钠	1.75g	106	16.5mmol	略

参考文献：
[1] Kostantin Ikonmovski  J. Pharm.Sci. 1981 70(1) 102；
[2] CN102459276；
[3] US3905981;
[4] US4161597;
[5] J. Org. Chem. 1984 49(11) 2081-2082;
[6] WO2011154826;
[7] CN200680004523.7；
[8] 中国药物化学杂志 1998 8(2) 141-156;
[9] 王邦荣 天津大学工程硕士学位论文 2006年5月；
[10] CN201010211706；
[11] WO2011154827；
[12] “On the cleavage of tertiary amines with ethyl chloroformate” Chem. Pharm. Bull. 1976 24(2) 342-349;
[13] US3856795；
[14] 张海波 陈国俊 孟霆  奥美沙坦酯合成路线图解 中国医药工业杂志 2009 40(11) 867-869