雷美替胺的合成优化

文摘 雷美替胺的合成优化是从小分子化合物l，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8一酮中的酮羰基转变为乙氰基，然后乙氰基和与其相连的双键还原，得到2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐，对其进行手性拆分，将得到的S-构型异构体与丙酰氯反应得到具有光学活性的雷美替胺。
关键词 雷美替胺; 拆分; 拆分剂
 
Improved Synthesis of Ramelteon
Xiao Ping Wang
(Beijing Yuekang Kechuang Pharmaceutical Technology Co. Ltd, Beijing, 100176)
 
Abstract The improved synthesis of ramelteon was started from 1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-one, whose ketone group was changed to acetonitrile group; then the acetonitrile group and the linked double bond were reduced to 2-(1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno[5,4-b]furan-8-yl)ethylamine hydrochloride salt; the resolving agent is used to chirally resolve the obtained amine to obtain the S-configuration chiral compound, which is reacted with propionyl choloride to form the target compound. 
Keywords    ramelteon; resovle; resolving agenct
 
雷美替胺(也译为拉米替隆，ramelteon)，商品名：Rozerem，化学名(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，是由日本武田制药公司研发的新型褪黑激素受体激动剂。2005年9月获FDA批准在美国上市，商品名为Rozerem，可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。本品能选择性激动褪黑激素1型受体和2型受体(MT1、MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快动眼睡眠(REW)，从而减少失眠。雷美替胺是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。
 
结构式

分子式：C16H21NO2
分子量：259.34
 
 
 

• 制备路线筛选及确定

Rozerem主体部分是丙酰胺部分，修饰部分是茚并呋喃乙胺基部分。根据文献报道，Rozerem的合成主要有下述的5种方法，其合成工艺主要差异在于:
第1种合成方法： 以茚并呋喃酮为原料经Wittig-Horner反应得到茚并呋喃亚基乙腈，其经催化氢化和水解得到关键中间体茚并呋喃乙酸，其经含氨基的手性试剂拆分得到光学异构体，该光学异构体经氨化、还原和丙酰化得到目标化合物。(CN200810045870.5 申请日2008.8.22；US2009/0069581 申请日 2008.6.2)
第2a种合成方法：也以茚并呋喃酮为原料经Wittig-Horner反应得到茚并呋喃亚基乙腈，其经催化氢化得到茚并呋喃亚基乙胺，其经手性催化氢化得到光学异构体茚并呋喃乙胺，该光学异构体经丙酰化得到目标化合物。(CN200580038847.8 申请日2005.9.12；WO2011027323 申请日 2009.9.3)
第2b种合成方法：以二溴代茚并呋喃为原料，也经Wittig-Horner反应得到茚并呋喃亚基酯，其也经手性催化氢化得到光学异构体茚并呋喃乙酸，然后按合成路线1得到目标化合物。（US20100152468 申请日 2009.10.16）
第2c种合成方法：也以二溴代茚并呋喃为原料，也经Wittig-Horner反应得到茚并呋喃亚基乙腈，其也经手性催化氢化得到光学异构体茚并呋喃乙酰胺，然后按合成路线1得到目标化合物。（US20100152468 申请日 2009.10.16）
 
第3种合成路线：以茚并呋喃酮为原料得到茚并呋喃亚基乙腈，经Raney Ni和Pd/C氢化得到茚并呋喃乙胺，用L-DBTA拆分次胺，然后丙酰化得到目标化合物。(CN200510091606.1 申请日 2006.3.8；CN200810019716.0 申请日 2008.3.13)
 
比较以上几种合成方法，可分为两种：一种为使用手性催化试剂，一种为使用光学拆分试剂。不对称催化氢化的方法均采用了价格昂贵的手性均相钌催化剂，并且需要高压氢化，在实际生产中对生产设备的要求较高，安全性上存在不足。对于合成路线1使用含氨基的手性试剂后反映步骤较多，很麻烦。所以采用合成路线3使用含酸的手性试剂拆分光学异构体得到目标化合物，在用L-DBTA拆分时，遇到困哪，当需要的S-构型异构体大于90%时拆分效果不再明显，于是采用WO2011027323中的胺-盐酸盐提纯方法。总的合成路线如图所示：
 

合成路线
 
二、试制工艺数据及研究总结

1. (E)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈 (Q)的合成

该反应做过两个改进：（1）溶剂四氢呋喃曾只用氢化钙干燥过，精产率很低，只有24%，后四氢呋喃又经钠回流干燥，精产率提高到53%；（2）文献提到在40℃下进行反应，但是粗产物颜色是黑紫色的，精产物是棕红色的，与文献所述的淡黄色相差深远。于是将反应在10℃以下进行，粗产物颜色为黄色，精产物为淡黄色，与文献所述一致。
 
2、(S)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐（H）的合成
该反应做过一个重大的改进：文献述及将2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺L-(-)-DBTA盐(D)做两次重结晶可得到的ee值为95%，可是经过多次尝试，经过两次重结晶的D的ee值最多为70%，然后D又经过另外三次重结晶，ee値为94%，再进一步重结晶一次，ee値为95%，ee値提高不再明显，于是又在另一篇文献有关提纯盐酸盐的启发下，将经过两次重结晶的DBTA盐转化为盐酸盐进行提纯，转化为盐酸盐后只需再重结晶一次ee値便为100%。
 
3.雷美替胺的合成
该反应做过一个改进：文献述及用甲醇做溶剂，但经过几次尝试，发现用甲醇做溶剂不仅收率低，而且有许多副产物，于是改为用四氢呋喃和水做溶剂，在反应结束时将反应液pH値调至10，这样产率大大提高，副产物也几乎没有。乙酰雷美替胺与众不同，产物一开始为液体，需要靜置至少一星期，它才能变为固体。
 
进一步的改进：用四氢呋喃和水做溶剂时，会产生一两个大杂质，不好除去，改用二氯甲烷做溶剂和三乙胺做缚酸剂，只产生一个小杂质，此杂质有待进一步研究除去。当用二氯甲烷做溶剂时，乙酰雷美替胺起始时不再是液体。
 
三、反应操作步骤
1、(E)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈的合成
 
将适量钠片和二苯甲酮放入约750ml已经CaH2干燥过夜的四氢呋喃中，加热回流，回流温度75℃，约3.5小时后，溶液颜色成为深紫色，然后蒸馏四氢呋喃，蒸馏温度为67℃，得到彻底干燥的呋喃约500ml。
将14.3ml氰甲基磷酸二乙酯溶于60ml四氢呋喃中，在10℃以下冷水冷却下分批加入4g的60%氢化钠，剧烈搅拌，不断有气泡产生，加毕后继续搅拌1小时，然后滴加14g原料T的320ml四氢呋喃溶液，反应2小时后，有粘状物粘于反应瓶底，搅拌子不能再继续搅拌，于是将反应液置于另一反应瓶继续反应过夜，TLC检测，反应不再进行。
反应液与粘状物分别用250ml和50ml水溶解，然后分别加入乙酸乙酯250ml和50ml试图萃取，但是由于颜色太深，肉眼分不清层次，每次从分液漏斗底部取小部分，加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液，如此反复直至分完，合并有机层，用饱和食盐水适量洗涤，然后用无水硫酸钠干燥过夜。
过滤来自反应液的有机层，蒸干溶剂，得到黄色固体14.45g，粗产率91.17%，过滤来自粘状物的有机层，蒸干溶剂，得到棕黑色固体1.6g，粗产率10.09%，总粗产率大于100%。
黄色固体用无水甲醇250ml重结晶，析出晶体8.35g，精产率52.68%，重结晶母液含有原料T和产物Q，共5.52g，回收率34.83%，扣除回收，精产率80.83%。mp 145~148℃。棕黑色固体需要过柱子提纯(尚未做)
批号：LMTA-A1-20120203
TLC，Rf=0.60（乙酸乙酯：石油醚=1：4）
1HNMR(CDCl3)：7.10（d,1H），6.85(d,1H)，5.45(s,1H)，4.70(t,2H)，3.30(t,2H)，3.15(t,2H)，3.05(t,2H)
 
2、(S)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐的合成

1. 取60gH’加入1200ml水中，剧烈搅拌使其全部溶解，加入含30g氢氧化钠的10ml水溶液，搅拌，出现浑浊，有黄色油状物沉于底部，用乙酸乙酯萃取(335ml*3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，蒸干溶剂，得到棕红色油状液体A 46.25g，产率91.01%。批号：LMTA-BA2-20120111 TLC: Rf=0.4 (DMF)
2. 将99.46g L-(-)-DBTA置于1000ml三口瓶中，加入500ml乙腈，搅拌，使之全部溶解，将上一步得到的游离胺A的100ml乙腈溶液滴加入其中，逐渐出现白色沉淀，机械搅拌，滴毕，升温至55℃，保温1小时，然后靜置过夜。过滤，得到白色固体D 133.58g，产率大于100%，ee:52%:48%。用甲醇/乙腈重结晶2次：取白色固体D28.25g，用160ml无水甲醇加热回流溶解，再加入320ml乙腈，有白色固体析出，用18ml无水甲醇使之全溶，放冷析晶，得到白色结晶17.92g; 取白色固体D42.00g，用200ml无水甲醇加热回流溶解，再加入480ml乙腈，有白色固体析出，用25ml无水甲醇使之全溶，放冷析晶，得到白色结晶26.08g，第一轮重结晶的总产率是62.63%;合并第一轮重结晶所得的白色结晶共44g，加入180ml无水甲醇加热回流溶解，再加入400ml乙腈，有白色固体析出，加入40 ml无水甲醇使之全溶，放冷析晶，得到白色结晶共30g，第二轮重结晶的产率是68.18%。重结晶总产率42.70%，ee:79%:21%。批号：LMTA-BB2-20120118
3. 取6.26g D加入至含3.2g氢氧化钠的40ml水中，不断搅拌，使其全部溶解，用乙酸乙酯萃取(40ml*3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，蒸干溶剂，得到棕红色油状液体A’2.12g，产率93.56%。批号：LMTA-BC2-20120213，TLC:Rf=0.4(DMF)
4. 向第三步得到的棕红色油状液体加入12.7ml无水乙醇，搅拌，然后滴加入1.03ml37%的盐酸，立刻有白色固体析出，搅拌1小时，过滤，得到白色晶体1.01g，产率40%，ee：96%：4%。用25ml乙醇加热溶解此白色晶体，然后回收四分之三的溶剂，得到的混合物搅拌1小时，过滤，得到白色晶体0.60g，产率24%，ee: 100%:0%。批号：LMTA-BD2-20120216

总产率8.73%
 
3、雷美替胺的合成
 
（1）将0.88g D(ee：98%：2%，经六次重结晶)分批加入5ml 0.5M的氢氧化钠中，搅拌，使其全部溶解，再加入2ml四氢呋喃，又加入0.3ml30%氢氧化钠，搅拌，滴加入0.3ml丙酰氯，有白色烟雾生成，pH値由10变成6，继续搅拌，TLC检测，反应完毕，滴加入30%氢氧化钠直至pH值由6变成10，有大量白色固体析出，过滤，得到白色固体，75℃烘箱干燥，得到0.34g，粗产率85%。用乙酸乙酯重结晶得到0.15g白色晶体，精产率38%。mp 106~110℃。
批号：LMTA-C3-20120109
（2）向1.25gH’(ee:100%，买的或做的)中加入12.5ml二氯甲烷，再加入1.44ml三乙胺，搅拌，然后滴加入0.50ml丙酰氯，有白色烟雾生成，继续搅拌1小时，TLC检测，反应完毕，加入15ml水，溶液变清，滴加入30%氢氧化钠直至pH值由6变成10，分去水层，再用水萃取两次，取有机层，用无水硫酸钠干燥数小时，过滤，蒸干溶剂，得到白色固体，75℃烘箱干燥，得到1.67g，粗产率93%，纯度97%。用乙酸乙酯/异丙醚提纯两次，纯度99.2%。mp 106~110℃。有待进一步提纯。
TLC:Rf=0.7 (DMF)
1HNMR: 7.20(br s,1H), 6.90(d,1H), 6.50(d,1H), 4.50(m,2H), 3.25(m,2H), 3.15(m,1H), 3.10(m,1H), 2.85(m,1H), 2.70(m,1H), 2.20(m,1H), 2.15(q,2H), 2.00(m,1H), 1.80(m,1H), 1.55(m,1H), 1.05(t,3H)
 
4、异丁酰雷美替胺的合成
 
将3.50g D(ee：64%：36%)分批加入10ml 1M的氢氧化钠中，搅拌，使其全部溶解，再加入3.7ml四氢呋喃，又加入0.9ml30%氢氧化钠，搅拌，滴加入1ml异丁酰氯，有白色烟雾生成，pH値由10变成6，继续搅拌，TLC检测，反应完毕，滴加入30%氢氧化钠直至pH值由6变成10，有大量白色固体析出，过滤，得到白色固体，75℃烘箱干燥，得到1.67g，粗产率98%。用苯/正己烷重结晶。
批号：LMTA-CB3-20120208
TLC:Rf=0.7 (DMF)
1HNMR: 7.05(br s,1H), 6.90(d,1H), 6.50(d,1H), 4.50(m,2H), 3.25(m,4H), 3.10(m,1H), 2.85(m,1H), 2.75(m,1H), 2.40(m,1H), 2.25(m,1H), 2.05(m,1H), 1.80(m,1H), 1.55(m,1H), 1.10(d,6H)
 
5、乙酰雷美替胺的合成
 
向1.25g H’(ee：100%)中加入12.5ml二氯甲烷，再加入1.44ml三乙胺，搅拌，然后滴加入0.45ml乙酰氯，有白色烟雾生成，继续搅拌1小时，TLC检测，反应完毕，加入15ml水，溶液变清，滴加入30%氢氧化钠直至pH值由6变成10，分去水层，再用水萃取两次，取有机层，用无水硫酸钠干燥数小时，过滤，蒸干溶剂，得到白色固体，75℃烘箱干燥，得到1.67g，粗产率98%。mp 106~110℃。
批号：LMTA-CA3-2012
TLC:Rf=0.7 (DMF)
1HNMR: 7.10(br s,1H), 6.90(d,1H), 6.50(d,1H), 4.50(m,2H), 3.25(m,4H), 3.10(m,1H), 2.85(m,1H), 2.75(m,1H), 2.05(m,1H), 2.25(m,1H), 1.80(m,4H), 1.55(m,1H)
 
四、主要原料和中间体质控指标及控制质量方法

中间体名称	控制质量项目	控制质量指标
1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮 (T)	TLC mp	Rf= 0.55(乙酸乙酯：石油醚=1：4) 130~133℃
(E)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙腈 (Q)	TLC mp	Rf= 0.60 (乙酸乙酯：石油醚=1：4) 145~148℃
2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(H’)	手性HPLC含量	50%
2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(A)	TLC 性状	Rf=0.4 （DMF） 棕黄色油状液体
(S)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺L-(-)-DBTA盐(D)	手性HPLC含量	>76%
(S)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(A’)	TLC 性状	Rf=0.4 （DMF） 棕黄色油状液体
(S)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(H)	手性HPLC含量	~100%
(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(ee:100%)	TLC mp	Rf=0.4 （乙酸乙酯），Rf=0.7 （DMF）
(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]异丁酰胺	TLC	Rf=0.4 （乙酸乙酯），Rf=0.7 （DMF）
(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺	TLC	Rf=0.4 （乙酸乙酯），Rf=0.7 （DMF）

 
在雷美替胺的合成中所用的有机溶剂如四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇等均可常压蒸馏回收利用；合成中的含酸、碱废水可用碱或酸中和达标后排放；各步骤过滤后残渣均须去三废后处理。其无法重复利用的部分废渣应经酸处理对环境无污染后排放。
废液必须排入专用的废液缸内，移交相关部门处理。
 
致谢
本论文在北京福瑞康正医药技术研究所的孙学海主任、顾群总经理和郭静和赵欣颖分析员的协助下完成，在此深表谢意
 
References:

1. CN200810045870.5 
2. US2009/0069581
3. CN200580038847.8
4. WO2011027323 
5. US20100152468 
6. CN200510091606.1
7. CN200810019716.0 
8. Jiang, L.; Xia, Z.; Chen, Z.; Yao, C. (蒋龙，夏正君，陈再新，姚成 中国医药工业杂志 2009 40（3））
9. Mao，H.; Zhong, J.; Shi, H. Chinese Journal of Pharmaceuticals（毛化，钟静芬，时惠麟，中国医药工业杂志 2010 41（10））